一、需專(zhuān)用溶媒的藥物有哪些

注射用奧美拉唑鈉，一次40mg,每日1～2次。臨用前將10ml專(zhuān)用溶劑注入凍干粉小瓶?jī)?nèi)，禁止用其它溶劑溶解。

二、關(guān)于說(shuō)明書(shū)，您如何看待呢？

實(shí)際工作中還真不能完全依賴說(shuō)明書(shū)，有不負(fù)責(zé)任的廠家說(shuō)明書(shū)會(huì)搞錯(cuò)，我們前幾天就碰到了，打電話詢問(wèn)廠家，說(shuō)是抄別的廠家的說(shuō)明書(shū)，抄錯(cuò)了。

三、化學(xué)上用剩下的藥品處理原則是什么？

審評(píng)尺度和處理原則

一、通用名稱(chēng)處理原則

二、處方和工藝

三、結(jié)構(gòu)確證

四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

五、穩(wěn)定性研究

六、處理建議

七、常見(jiàn)不批準(zhǔn)

一、通用名稱(chēng)處理原則

同品種已經(jīng)藥典會(huì)核定，統(tǒng)一為核定的名稱(chēng)。

無(wú)同品種經(jīng)藥典會(huì)核定，要求申報(bào)單位與藥典會(huì)接洽進(jìn)行通用名稱(chēng)核定。

二、處方和工藝

（一）注射劑該劑型品種的合理性審評(píng)

1、分類(lèi)：大容量注射劑（≥50ml）

小容量注射劑（≤20ml）

2、評(píng)價(jià)劑型選擇合理性考慮因素

由穩(wěn)定性優(yōu)先考慮轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)菌保證水平為首先考慮因素

改變劑型沒(méi)有明顯益處的品種不批準(zhǔn)。

3、劑型選擇的一般原則

2 首先要考慮備選劑型可采用滅菌工藝的無(wú)菌保證水平的高低，原則上首選劑型能采用終端滅菌工藝。

2 對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床上必須注射給藥的品種，可考慮選擇采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無(wú)菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。

2 大容量、小容量注射劑和粉針劑之間互改，所該劑型的無(wú)菌保證水平不得低于原劑型。

（二）規(guī)格設(shè)計(jì)合理性審評(píng)

2 以藥典收載或已經(jīng)上市規(guī)格為合理性依據(jù)。

2 按照用法用量判斷不合理的規(guī)格。

2 嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的用法用量判斷規(guī)格的合理性。

2 已完成臨床試驗(yàn)，如規(guī)格不合理，不批準(zhǔn)生產(chǎn)，要求修訂規(guī)格。

2 按照公斤體重給藥或速度給藥批中（單詞用藥的劑量存在不確定性），原創(chuàng)藥品上市規(guī)格（常指進(jìn)口或國(guó)外上市規(guī)格）如能滿足用法用量基本需求，應(yīng)視為規(guī)格設(shè)置的重要依據(jù)，如不能滿足用法用量基本需求，一臨床應(yīng)用的實(shí)際需要出發(fā)，一般按照成人體重（60公斤）計(jì)算臨床用量，據(jù)此判斷規(guī)格的合理性。

2 注射劑一般不主張開(kāi)發(fā)成大輸液，如果原發(fā)廠家有輸液劑型，其規(guī)格嚴(yán)格按照已上市的規(guī)格確定，不增加新的規(guī)格。

（三）原料藥合成工藝審評(píng)

1、反應(yīng)步驟要求

2 歐盟要求3步反應(yīng)，美國(guó)要求至少1步反應(yīng)（均不包括成鹽/酸和精制）。

2 CDE原料藥合成中至少應(yīng)包括3步反應(yīng)（包括成鹽/酸和精制），即申報(bào)工藝至少提供一步合成步驟（有共價(jià)鍵形成的反應(yīng)）。

2 外購(gòu)粗品直接精制到原料藥的方式不認(rèn)可。（無(wú)機(jī)鹽除外）

2、 一步合成工藝審評(píng)原則

2 對(duì)于申報(bào)生產(chǎn)的品種，應(yīng)以補(bǔ)充資料的形式要求提供一步工藝中起始原料詳細(xì)資料，如詳細(xì)工藝路線，使用的有機(jī)溶劑和有關(guān)物質(zhì)情況等，并對(duì)起始原料制定嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，其中有機(jī)溶媒、有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定需經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證。如不能提供相關(guān)的資料，則建議修改合成路線。

2 對(duì)于申報(bào)臨床的品種，在對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行了嚴(yán)格的質(zhì)量研究的前提下，可以將此問(wèn)題留在批件中。

3、文獻(xiàn)處理原則：一般工藝資料應(yīng)提供文獻(xiàn)依據(jù)

4、外購(gòu)中間體處理原則：含多個(gè)手性中心藥物的手性中間體、一部合成的復(fù)雜中間體、或者動(dòng)物組織體液提取的多組分生化藥的中間體，需要結(jié)合工藝過(guò)程來(lái)控制，這種情況下，一般要求提供上述中間體的制備路線，工藝、所用有機(jī)溶媒情況，質(zhì)控方法等。

5、原料藥批準(zhǔn)生產(chǎn)后改變工藝（常為縮短）

2 首先，要求提供外購(gòu)中間體的詳細(xì)制備工藝，并與原申報(bào)的工藝進(jìn)行比較。

2 如果工藝沒(méi)有改變，則為保證該外購(gòu)中間體的質(zhì)量，申報(bào)單位應(yīng)制訂詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)工藝設(shè)計(jì)的有關(guān)物質(zhì)及殘留做必要的控制，并對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量研究，保證其質(zhì)量不低于原工藝產(chǎn)品。

2 如果工藝有改變，則除以上要求外，還應(yīng)對(duì)該外購(gòu)中間體或終產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。

2 其次，為保證外購(gòu)中間體質(zhì)量的穩(wěn)定，申報(bào)單位應(yīng)固定外購(gòu)中間體的生產(chǎn)廠家與制備工藝，如有變更，則應(yīng)以補(bǔ)充申請(qǐng)的形式進(jìn)行申報(bào)。

（四）制劑中原料藥來(lái)源審評(píng)要求

2 因歷史原因，一些已批上市的制劑采用了按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)的原料藥（甚至無(wú)合法來(lái)源），后續(xù)仿制的制劑如采用需同時(shí)申報(bào)原料藥。

2 如采用原料的前體為原料，通過(guò)制劑過(guò)程制得目標(biāo)制劑，根據(jù)相關(guān)法規(guī)要求，上述研究不能獲準(zhǔn)，而應(yīng)采用直接的原料制備制劑，并提供原料的合法來(lái)源。

2 制劑（含復(fù)方制劑）中含有無(wú)機(jī)鹽類(lèi)原料藥，但這些原料藥有些無(wú)合法來(lái)源（國(guó)內(nèi)為批準(zhǔn)或者已經(jīng)上藥典，但國(guó)內(nèi)無(wú)廠家生產(chǎn)），如未注射劑，應(yīng)同時(shí)申報(bào)原料藥，如不同時(shí)申報(bào)，則不批準(zhǔn)。如為口服制劑暫不作要求。

2 在注冊(cè)過(guò)程中，不得更換原料來(lái)源：確需更換的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)先撤回原注冊(cè)申請(qǐng)，更換原料藥后，按原程序申報(bào)。

2 直接采用口服用原輔料生產(chǎn)注射劑：應(yīng)對(duì)原料藥進(jìn)行精制，按照注射用的要求，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提高，制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

（五）制劑中輔料來(lái)源審評(píng)要求

輔料的來(lái)源應(yīng)包括：

2 生產(chǎn)企業(yè)（來(lái)源證明——購(gòu)、供貨協(xié)議等）

2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2 檢驗(yàn)報(bào)告

2 批準(zhǔn)文號(hào)（非強(qiáng)制要求）

1、避免使用不常見(jiàn)的特殊輔料和有活性作用的輔料，如必須使用均需提供相關(guān)的支持性資料（證明在所選用量下，輔料不表現(xiàn)出特定的生理活性）。

2、無(wú)藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，首先關(guān)注是否有在該給藥途徑、用量的確切依據(jù)，然后再審核其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)是否可行，并將這些評(píng)價(jià)意見(jiàn)清晰地反映在專(zhuān)業(yè)審評(píng)報(bào)告中。

3、一般有食品添加劑標(biāo)準(zhǔn)的輔料可以作為口服藥用輔料。

4、對(duì)注射劑中的輔料更應(yīng)重視。有使用依據(jù)但尚無(wú)符合注射用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，需提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。

首次應(yīng)用于注射途徑輔料，要求同時(shí)進(jìn)行輔料注冊(cè)。

5、對(duì)于已有國(guó)家藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，應(yīng)采用已批準(zhǔn)的藥用輔料，不采用其他途徑批準(zhǔn)的產(chǎn)品（化工試劑或食品等）

6、可允許未提供用于調(diào)節(jié)pH值的鹽酸、氫氧化鈉的來(lái)源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（僅限上述兩個(gè)），如用磷酸或碳酸氫鈉等調(diào)節(jié)pH均需發(fā)布要求提供相關(guān)資料。

（六）注射劑工藝中活性炭吸附處理原則

2 活性炭的用量一般為溶液總量的0.1%～1.0%（g /ml），對(duì)于最低使用濃度， CDE沒(méi)有強(qiáng)制規(guī)定。

2 一般注射液工藝中均要求活性炭處理步驟，如活性炭吸附較大，導(dǎo)致不采用活性炭吸附步驟，常需發(fā)補(bǔ)。

1、 為采用吸附工藝的處理原則

（1） 活性炭處理比較困難（脂肪乳注射液）或吸附非常大，通過(guò)對(duì)原、輔料的控制達(dá)到注射劑要求（鞥加細(xì)菌內(nèi)毒素），也可以達(dá)到對(duì)終產(chǎn)品的控制。

（2） 經(jīng)過(guò)試驗(yàn)研究，確定一定濃度的活性炭對(duì)主要存在吸附，可以先用適量的注射用水溶解其他輔料后脫碳，再在脫碳的溶液中加入主藥溶解后精濾（一般對(duì)小規(guī)格注射劑認(rèn)可）

（3） 如果主藥需要脫色或活性炭的濃度和用量又不能降低，可根據(jù)吸附量，適當(dāng)增加主藥投料量，確保中間體和成品含量在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍內(nèi)。增加主要投料量一般不超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)中含量限度的上限。

2、 不認(rèn)可的處理原則

（1） 通過(guò)終產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原控制工藝：規(guī)格較小且臨床用量低，如樣品經(jīng)細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原控制合格，工藝曾被認(rèn)可，現(xiàn)在這個(gè)處理原則已被否定。

（2） 超濾控制：超濾膜孔徑為0.001～0.02μm，能除去熱原，但對(duì)主藥成分截留較嚴(yán)重，不經(jīng)濟(jì)，局限性打。化學(xué)藥品注射液中一般不認(rèn)可。

（3） 工藝中若未采用活性炭處理的，為保障終產(chǎn)品的熱原符合要求，需補(bǔ)充完善工藝增加除熱原的工藝步驟。

（七）配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)審評(píng)要求

根據(jù)臨床說(shuō)明書(shū)進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究。如果根據(jù)已上市產(chǎn)品的信息，已經(jīng)可以確定主藥同常規(guī)的輸液之間無(wú)相互作用，并且產(chǎn)品處方中用到的也是注射制劑的常規(guī)輔料，可不必補(bǔ)充進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究。其他條件下，可根據(jù)評(píng)價(jià)的需要考慮。

（八）審評(píng)要求處方合理

1、對(duì)比原料藥和制劑制備及儲(chǔ)存過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)變化情況，如制劑明顯的增加，或制定限度或測(cè)定結(jié)果明顯高于已批同品種的有關(guān)物質(zhì)，常被認(rèn)為本品處方和工藝過(guò)程不合理，建議對(duì)處方進(jìn)行適當(dāng)修改以增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

2、申報(bào)生產(chǎn)處方與申報(bào)臨床處方不一致，一般采用非書(shū)面補(bǔ)充資料。

（九）增加規(guī)格處理原則

1、判斷增加規(guī)格的合理性。

2、需提供原規(guī)格和新增規(guī)格處方工藝的對(duì)比資料。

3、增加規(guī)格產(chǎn)品的處方和工藝與原規(guī)格基本一致，可不進(jìn)行質(zhì)量研究（必須進(jìn)行穩(wěn)定性考察）

三、結(jié)構(gòu)確證

2 說(shuō)明結(jié)構(gòu)確證測(cè)試樣品的來(lái)源（精制）和純度

2 對(duì)照品的來(lái)源：是否合法

2 對(duì)含多個(gè)手性中心的原料藥需確定本品的立體結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)要求補(bǔ)充進(jìn)行NOE譜 或其他圖譜的測(cè)定，或提供本品詳細(xì)的同樣測(cè)試條件下的核磁共振文獻(xiàn)圖譜和數(shù)據(jù)以進(jìn)一步確定本品的立體結(jié)構(gòu)。

2 晶型研究發(fā)補(bǔ)原則。對(duì)于難溶性化合物，制劑為口服固體制劑，同時(shí)從文獻(xiàn)報(bào)道已知晶型對(duì)生物利用度或穩(wěn)定性有明顯影響，這種情況應(yīng)在臨床研究前要求進(jìn)行晶型研究，其它情況可不要求。

四、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

（一）有關(guān)物質(zhì)

2 一般原料藥都需進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究，對(duì)于供注射用的原料尤其要關(guān)注。

2 仿制藥一般不鼓勵(lì)修訂國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)方法。

2 方法學(xué)驗(yàn)證中，要求進(jìn)行主成分同關(guān)鍵中間體和破壞性降解產(chǎn)物分離情況。如未進(jìn)行可結(jié)合影響因素試驗(yàn)考察情況確定，對(duì)于破壞性試驗(yàn)，可結(jié)合藥物本身的穩(wěn)定性，選擇較為敏感的破壞條件即可，不必要求所有破壞條件下的考察。

2 對(duì)于3.1類(lèi)雜質(zhì)限度首先要遵循盡可能低的原則（即盡可能通過(guò)合成工藝、精制、制劑手段將有關(guān)物質(zhì)的量降到最低），愛(ài)審評(píng)過(guò)程中，其限度的確定應(yīng)盡可能借鑒已有的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)；同品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和審評(píng)意見(jiàn)對(duì)該3.1類(lèi)藥品的審評(píng)也具有重要的參考價(jià)值。如果沒(méi)有以上的信息，則該類(lèi)藥物應(yīng)按創(chuàng)新藥的審評(píng)原則和思路進(jìn)行審評(píng)，對(duì)于首家審評(píng)的品種，要求應(yīng)更加嚴(yán)格一些。

2 注射劑有關(guān)物質(zhì)單個(gè)雜志超過(guò)0.1%，就應(yīng)該按照創(chuàng)新藥的要求提供詳細(xì)研究資料（推進(jìn)這項(xiàng)工作，考慮從首家開(kāi)始）。

2 自檢與藥檢所結(jié)果了兩者差別較大，如審評(píng)懷疑方法不合理或較難評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量，可發(fā)補(bǔ)要求申報(bào)單位請(qǐng)分析原因（檢測(cè)方法或產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題）。

（二）溶出度

2 自擬溶出度方法與進(jìn)口復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)不一致，不一定要求申報(bào)單位補(bǔ)充多種條件下的溶出度對(duì)比研究，但是可以提醒申報(bào)單位關(guān)注體外溶出度對(duì)比。

2 主藥為難溶于水的軟膠囊（常見(jiàn)內(nèi)容物為油或混懸液），需將溶出度訂入標(biāo)準(zhǔn)。

2 水難溶性藥物制備顆粒劑，如溶化性檢查無(wú)法達(dá)到符合藥典中“全部溶化或輕微渾濁，不得有異物”的規(guī)定，補(bǔ)做溶出度檢查，提供詳細(xì)方法學(xué)研究資料，并建議將溶出度檢查訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。